Разработка новых лекарственных средств на основе биогенных соединений доноров no для применения в кардиологии, травматологии и онкологии

Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб, Л.В. Татьяненко, О.В. Доброхотова
Институт проблем химической физики РАН, Московская обл., г. Черноголовка, Россия, bohs-45@inbox.ru

Аннотация. Впервые синтезированы и исследованы фармакологические свойства гибридных соединений, содержащих нитратную и антиоксидантную группировки на примере алкил-3-оксипиридинов. Показана высокая фармакологическая активность нитроксисукци-натов 2,4,6-триметил- и 2-этил-6-метил-3-оксипиридинов, которые по своей кардиотропной активности превышают никорандил и другие противоишемические препараты. Нитроксисукцинат2-этил-6-метил-3-оксипиридина проявляет широкий спектр биологической активности от кардиотропной до противострессорной, а также в травматологии, и может использоваться в качестве гепатопротектора. В части онкологии синтезированы оксиамиды аспарагиновой и малеиновой, диоксиамиды на основе щавелевой и винной кислот, которые в сочетании с известными цитостатиками (цисплатином или циклофосфаном) в минимальных дозах при комбинированной цитостатической терапии позволяют полностью ингибировать процесс метастазирования при экспериментальных меланоме В-16, карциноме легких Льюис и позволяет выжить 100 % животных при лейкемии Р-388. Таким образом речь идет о здоровье нации, а с другой - об огромном финансовом потенциале наших разработок в этой области исследований.

В последние годы в лаборатории биологически активных веществ ИПХФ РАН получили развитие работы по синтезу новых гибридных соединений на основе антиоксидантов в сочетании с донорами монооксида азота. В частности, синтезирован ни-троксисукцинат 2,4,6-триметил-З-оксипиридина, который может быть использован как перспективное средство защиты живых организмов при баротравматических и огнестрельных ранениях за счет торможения процессов возникновения и развития вторичного некроза. В продолжении этих работ нами получен более доступный нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (нитроксимексидол). Мы рассматриваем их как уникальные лекарственные средства XXI века многопланового действия и в первую очередь как кардиотропные средства, в которых сочетаются два антирадикальных фрагмента - основание (известный антиоксидант) и нитроксиянтарная кислота (донор N0). Молекула оксиароматического основания ингибирует радикальную цепную реакцию окисления и нейтрализует образование пероксидных радикалов. Нитроксиянтарная кислота за счет генерации монооксида азота связывает супероксидные радикалы с образованием пероксинитрита, со своей стороны обуславливая биологическое действие препарата. Установлено, что время сокращения артериального сердечного синуса увеличивается с 35 в контроле до 55 мин в случае нитроксимексидола. Испытание нитроксимексидола в ВНЦ БАВ показало высокую кардиотропную активность на крысах мексидол и нитроксисукцинат 2,4,6триметилЗ-оксипиридина, проявляет явно выраженные противоишемические и противогипок-сические свойства. Кроме того, оно проявляет противострессорное действие (эксперимент выполнен в институте животноводства сельхозакадемии г. Воронежа на крысах линии Вистар). В настоящее время проводятся испытания нитроксисукцината пиридоксина на другие активности, после чего можно будет сравнить физиологическую активность нитроксисукцинатов, закончить предклинику и проводить клинические испытания.

Данные, полученные нами, позволяют рекомендовать нитрокси-мексидол для его дальнейших исследований в качестве лекарственного средства широкого спектра действия (инфаркты, инсульты, черепно-мозговые травмы, перитониты, панкреатит, острая гипоксия, операции на сердце, а качестве антистрессорного средства и средства для лечения глазных кровоизлияний).

В части синтеза противоопухолевых средств с повышенной селективностью действия нами получен ряд оксиамидов дикарбо-новых кислот, которые в комбинированной цитостатической терапии в сочетании с малыми дозами цитостатиков (цисплатина или циклофосфана) позволяют полностью ингибировать процесс мета-стазирования при экспериментальной меланоме В-16 и карциноме легких Льюис, а также обеспечивают выживание 100% животных при лейкемии Р-388 (испытания проведены в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН на мышах линии BDF1). Синтезированы, кроме того, несколько нитросоединений, которые самостоятельно ингибируют процесс метастазирования при экспериментальных меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 68-99%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.Н. Богданов, Д.В. Мищенко, В.Н. Варфоломеев. Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-З-оксипиридина и способ его получения. Пат. РФ №2250210.
2. Б.С.Федоров,М.А.Фадеев, В.Н. Варфоломеев, М.И. Рецкий,Г.Н. Близнецова, Е.В. Неборак. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и способ его получения. Заявка на выдачу патента РФ № 2008105229.
3. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб. Стратегия синтеза новых лекарственных средств с пониженной токсичностью на основе метаболически активных доноров монооксида азота. Альманах клинической медицины. Т. XII, Москва 2006, с 134-135.
4. Б.С. Федоров и др. Пат. РФ № 2295517, РСТ 2006/000330. Заявка на выдачу Европейского, Евразийского, Американского, Японского и Китайского патентов»
5. Производные дикарбоновых кислот, Ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, Способ усиления эффективности цитостатиков, Способ ингибирования процесса метастазирования.
6. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, Г.И. Козуб, Н.П. Коновалова, Л.М. Волкова. Производные тетрахлорида платины и способ их получения. Пат. РФ № 2241713, 2245328,.
7. B.S. Fedorov, М.А. Fadeev, G.I. Kozub, N.P. Konovalova, Т.Е. Sashenkova. Elaboration of scientific basis of synthesis of anticancer and antimetastatic drugs with improved selectivity. Nanotech Conference Proceedings. California, USA, May, 2005, № 61955451, publications@nsti.org.